當前位置:首頁 / 新聞動態 / 所內動態 / 正文

新聞動態

所內動態

董梦秋實驗室揭示了转录因子在衰老过程中的应激與维稳作用

發布時間:2019/02/28

2019218日,我所董梦秋實驗室在《Aging Cell》在線發表題爲DAF-16 stabilizes the aging transcriptome and is activated in mid-aged Caenorhabditis elegans to cope with internal stress的研究論文。該研究工作記錄了線蟲成蟲第一周內每隔24小時的基因表達譜變化,發現衰老過程亂中有序,失穩的表象後有維穩的機制在起作用。

這項研究最出人意料的發現與轉錄因子DAF-16有關。DAF-16胰島素信號負調控,同時也介導多種應激反應。與DAF-16同源的FOXO3基因的多態性與人類的長壽密切相關。在線蟲中,已發現的長壽突變體的長壽表型多數依賴于DAF-16的激活,說明DAF-16是調控壽命的關鍵蛋白。但奇怪的是,daf-16突變體的壽命與野生型相仿,所以貌似daf-16在自然衰老過程中作用甚微。

本文發現,DAF-16實際在自然衰老過程中有重要作用,表現在兩個方面。

其一,DAF-16在自然衰老過程中被逐漸激活,啓動下遊應激靶基因的表達。作者沒有發現DAF-16的增齡性激活與胰島素信號有關,但基本可以肯定它是衰老過程中的應激反應。延緩增齡性蛋白質聚集可以有效延緩DAF-16的增齡性激活。

其二,DAF-16在自然衰老過程中起到限制轉錄組漂變的作用。在成蟲第一天,daf-16缺失突變體與野生型線蟲的基因表達譜幾乎無異,符合之前野生型線蟲中DAF-16的活性被胰島素信號抑制的認知。有趣的是,僅僅24小時之後,daf-16缺失突變體的基因表达谱发生了巨变,一共涉及到8446個基因,大約占到線蟲基因組的40%;而野生型到成蟲第7天才有7195個基因的表達較第一天有顯著改變。

DAF-16上述作用相符,本文實驗表明,只有在標准實驗條件下,即生存環境非常適宜的情況下,daf-16突變體的寿命才與野生型相仿。只要增加一点点不利因素,哪怕小到不影响野生型线虫,也会显著地、较大幅度地缩短daf-16突變體的壽命。

衰老被认为是生物系统从有序走向无序的过程。文献中常用随机、混乱、失调或與之类似的形容词描述衰老。“长寿基因”的发现以及本文的研究发现提示衰老不是一个完全随机紊乱的过程,其中存在积极的基因表达调控,有一定的有序性。

本文的共同第一作者包括董梦秋實驗室的李尚桐博士(原PTN项目博士生)、赵汗青博士和张攀博士。董梦秋博士为本文的通讯作者。其他作者包括董梦秋實驗室的张艳苹博士和中国医药大学(台湾)的Chung-Yi Liang博士和许翱麟博士。董梦秋實驗室的研究工作由科技部和北京市科委资助,在55彩票完成。

图:成年野生型與daf-16突變體线虫衰老过程的转录组学分析

野生型(A)和daf-16突變體(B)线虫衰老过程中每一天與第一天相比表达水平显著上调或下调的基因数目;C)每一天野生型與daf-16突變體相比有显著差异表达的基因数目。深色代表首次出现的差异表达基因,浅色代表在前面的时间点中已经发生过差异表达的基因。