當前位置:首頁 / 新聞動態 / 所內動態 / 正文

新聞動態

所內動態

杜立林實驗室揭示可省卻必需基因的普遍性与规律性

發布時間:2019/03/03

201931日,我所杜立林實驗室在《Nature Communications》發表題爲“Systematic analysis reveals the prevalence and principles of bypassable gene essentiality”的文章。該文章首次對基因必需性省卻這一現象進行了系統深入的研究。

根據基因對細胞生長的重要性可將其分爲兩類:被敲除後細胞不能生長的必需基因(essential genes),和被敲除後細胞依然可以生長的非必需基因(non-essential genes)。與非必需基因相比,必需基因往往參與更基礎的生物學過程,在進化中也更爲保守。在開發抗病原體藥物和抗腫瘤藥物時,也通常要求這些藥物的靶點蛋白是病原體和腫瘤細胞中的必需基因所編碼的。然而,基因的必需性並非是一成不變的。有些基因的必需性可以丟失,即可以從必需基因變爲非必需基因。有多大比例的必需基因可以發生必需性丟失?以什麽樣的方式發生?背後又有什麽樣的規律?這些既是重要的生物學基本問題,同時也有藥物開發上的意義。

文献中零星地报道过一种现象,敲除一个必需基因所造成的致死表型能被另一基因的突变或者过表达挽救,也就是说,一个基因的必需性可以因另一基因的遗传改变而丢失。这是一种特殊的基因间的遗传相互作用,但尚未被系统深入地分析过,也还没有名字。杜立林實驗室将这种遗传相互作用命名为必需性省卻bypass of essentiality),英文縮寫爲BOE;將能導致必需性丟失的突變或者過表達稱作必需性省卻抑制BOE suppressor);並將可通過這種方式丟失必需性的基因稱作可省卻必需基因bypassable essential genes)(圖一)。

图一  可导致必需性省卻的三种单基因改变


“Systematic analysis reveals the prevalence and principles of bypassable gene essentiality”一文中,杜立林實驗室利用化学诱变、转座子诱变、以及过表达质粒文库这三种不同的遗传操作手段,系统地对单细胞真核模式生物粟酒裂殖酵母Schizosaccharomyces pombe二号染色体左臂上的必需基因开展了必需性省卻抑制子的筛选,最终发现在被分析的142個必需基因中,高達27%是可省卻必需基因(图二)。这一发现提示,基因必需性省卻不是一种罕见现象,而是有相当高的普遍性。

图二  粟酒裂殖酵母二号染色体左臂上必需基因的必需性省卻分析


通過分析142个必需基因中可省卻必需基因与不可省卻必需基因的差别,杜立林實驗室发现了可省卻必需基因的三个规律性特征。第一个特征是可省卻必需基因的重要性偏低,丢失后对系统的扰动偏弱。这一特征体现为可省卻必需基因被破坏之后往往要经过更长的时间细胞才会停止生长(slow lethality)(图三)。第二个特征是可省卻必需基因大多在物种间存在必需性的差别,提示必需性省卻这一现象有进化上的意义。第三个特征是编码同一蛋白复合体不同亚基的必需基因往往或者都可被省却,或者都不可被省却。利用这些必需性省卻背后的规律,文章中对可省卻必需基因进行了预测。

图三 基因被破坏后停止生长的快慢与基因可省却性之间关系的示意图


文章中还探究了必需性省卻的机制,发现激活潜藏冗余性(dormant redundancy)是有旁系同源基因(paralog)情况下的一种普遍的必需性省卻机制。另外,文章还发现必需性省卻遗传相互作用能用来预测基因间功能上的联系,并成功地利用这种预测能力揭示了若干基因的功能。

該研究工作被《Nature Communications》接收后,杜立林實驗室应 Nature Research Ecology & Evolution Community 邀請,爲“文章背後的故事”專欄(Behind the Paper channel)撰寫了題爲 “A ten-year pursuit of bypassable gene essentiality”的網頁文章(鏈接爲 https://natureecoevocommunity.nature.com/channels/521-behind-the-paper/posts/43892-a-ten-year-pursuit-of-bypassable-gene-essentiality)。

杜立林實驗室的李俊博士、王海涛博士以及王伟涛博士为文章的共同第一作者,杜立林博士为通讯作者。其他作者包括杜立林實驗室的张晓然博士、索芳、任静怡、毕莹、薛英喜、胡雯博士以及董梦秋實驗室的董梦秋博士。该研究由自然科学基金、科技部和北京市政府资助,在55彩票完成。

文章鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-019-08928-1