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蒋辉實驗室揭示线粒体外膜蛋白质量控制的新机制

發布時間:2019/03/21

2019年311日,蒋辉實驗室在《EMBO reports》雜志在線發表了題爲“Mitochondrial AAA‐ATPase Msp1 detects mislocalized tail‐anchored proteins through a dual‐recognition mechanism”的研究論文。該文章揭示了線粒體外膜AAA –ATPase Msp1識別錯誤定位到線粒體的尾錨定蛋白(tail-anchored protein)的分子機理。

尾錨定蛋白是一類跨膜區在C端的膜蛋白,定位于特定的細胞器膜上。它們的定位信號包括C端跨膜區及其旁側序列,被各種分揀機器識別。例如Pex19GET通路分別分揀定位于過氧化物酶體和內質網的尾錨定蛋白。當分揀機器GET3缺失時,部分尾錨定蛋白會錯誤定位到線粒體外膜,並被線粒體AAAATPase Msp1特異識別並清除。線粒體外膜本身具有多個尾錨定蛋白,Msp1識別底物,區分錯誤和正確定位的尾錨定蛋白的分子機理尚不清楚。

蒋辉實驗室通过in vivo site specific photocrosslinking等生化手段分析了Msp1和多個底物的互作及降解,發現錯誤定位的尾錨定蛋白因失去正確互作蛋白等原因,會在細胞質暴露疏水區域。這些疏水區域會被Msp1 N端高度保守的疏水氨基酸識別。將Msp1底物疏水區域移植到線粒體自身尾錨定蛋白上可以導致它們被Msp1識別和降解。同時,多個錯誤定位的尾錨定蛋白在跨膜區膜間隙一側含有多個帶正電的氨基酸。這些序列模擬了線粒體自身尾錨定蛋白的定位序列特征,導致錯誤定位的發生。相應地,Msp1通過膜間隙一個高度保守的帶負電的天冬氨酸識別這這些正電荷,增強蛋白互作。這種在細胞質和線粒體膜間隙進行雙重識別的分子機制幫助Msp1高效識別底物,從而維護線粒體蛋白質組穩定性和保護線粒體功能。

蒋辉實驗室李兰兰和郑静为共同第一作者,吴溪博士和蒋辉博士为共同通讯作者。该研究由国家科技部,自然科学基金,北京市科委,中国博士后科学基金及北京博士后研究基金资助,在55彩票完成。